RESISTÈNCIA A ANTIBIÒTICS EN BACTERIS I ANTIVIRALS EN VIRUS

INTRODUCCIÓ

El mot resistència prové del llatí resistentia[1], nom de qualitat del verb resístere (mantenir-se ferm, persistir, oposar-se reiteradament). Actualment i aplicat a la microbiologia, la resistència als  antimicrobians fa referència a la capacitat d’un microorganisme per a tolerar els efectes de certs agents nocius, tòxics o patògens al que n'és sensible habitualment. Aquesta habilitat de resistir doncs, és la principal dificultat a l’hora de tractar molts microorganismes patògens. Per tant, degut al gran impacte social que provoquen les multiresistències, és important conèixer quins son els mecanismes amb que aquesta s’adquireix i algun exemple.

RESISTÈNCIA A ANTIBIÒTICS

Actualment hi ha un gran ventall d’antibiòtics i se’ls pot classificar[2] segons el seu origen (natural, sintètic o semisintètic), l’espectre d’acció (bacteriostàtic o bactericida) i per la seva estructura química. Aquests  ataquen de diferents maneres (figura 1).

Figura 1. Representació d’un bacteri i els diferents mecanismes

que adopten els antibiòtics per impedir el seu creixement o provocar la seva mort. [3]

Els mecanismes bioquímics bàsics que els bacteris adopten per ser resistents es poden classificar[4]:

• Disminució de la permeabilitat de la paret bacteriana: els antibiòtics, a través d’uns canals proteics, les porines, situades a la membrana externa dels bacteris gramnegatius, poden entrar a l’espai periplasmàtic. La disminució de la permeabilitat, a conseqüència de la modificació d’aquests canals, impedeix o retarda  la penetració de l’antibiòtic dins la cèl·lula. A més, s’hi pot incloure la resistència que consisteix a un augment de l’expulsió de l’antibiòtic des de l’interior, que provoca una disminució de la concentració al bacteri. Aquest sistema l’utilitzen gramnegatius, on el bombeig és des de la membrana citoplasmàtica fins la membrana externa, i en bacteris grampositius, només s’ha de produir l’expulsió a través de la membrana citoplasmàtica. Per exemple  Staphylococcus aureus adopta resistència davant de les fluoroquinolones[5] i Streptococcus pyogenes davant l’estreptomicina.

• Modificació, alteració o desactivació de l'antibiòtic: el bacteri produeix enzims capaços de modificar i destruir l’antibiòtic. Els més importants són les ß-lactamases[6][7], que hidrolitzen l’anell  ß-lactàmic, formant un complex sense activitat antimicrobiana. En els bacteris grampositius les ß-lactamases es comporten com exoenzims i són secretades a l’entorn del bacteri; en canvi, en els gramnegatius es troben localitzades a l’espai periplasmàtic. Davant dels antibiòtics aminoglicòsids, es produeixen enzims específics que actuen sobre el grup hidroxil o el grup amino de l’antibiòtic, i disminueixen el grau d’unió a la subunitat petita del ribosoma. Poden actuar per fosforilacions, adenilacions o acetilacions. Davant dels antibiòtics del tipus cloramfenicol, els bacteris actuen amb un mecanisme que altera la seva estructura i, per tant, perd la seva funcionalitat. La resistència es deu a la producció d’una acetiltransferasa. L’enzim acetila els dos grups hidroxil de la molècula en una reacció, en la qual, també participa l’acetilcoenzim A. Els derivats formats no tenen capacitat per unir-se a la subunitat 50S del ribosoma i inhibir la peptidiltransferasa. 

• Alteració per part del bacteri del seu punt diana que impedeix o dificulta l'acció de l'antibiòtic. Alguns antibiòtics exerceixen la seva acció contra els bacteris unint-se a una proteïna especial. La resistència es produeix quan el bacteri modifica la proteïna diana i canvia la seva funció o produeix enzims diferents. Dins d’aquest mecanisme de resistència s’hi inclouen aquells que actuen com els ß-lactàmics que disminueix l’afinitat, els glicopèptids o els macròlids i lincosamines[8]. 

Figura 2. Mecanismes bioquímics d’adquisició de resistència a antibiòtics [9]

La resistència es pot obtenir de manera natural o primària o adquirida.

1. La  natural fa referència a bacteris que presenten una resistència intrínseca o natural i que tenen mecanismes permanents que genèticament resisteixen als antibiòtics, com per exemple Pseudomonas aeruginosa a les benzilpenicil·lines.

2. L’adquirida, en canvi, es produeix per una mutació d’algun gen propi del bacteri, per adquisició de gens de resistència exògens a través de plasmidis, transposons o integrons.

• Mutacions en el genoma que es solen deure a la taxa d’error de la DNA polimerasa. També s’hi associen factors químics o ambientals (raigs X, raigs UV...)

• Els plasmidis i els transposons són elements genètics mòbils que  poden transportar gens de resistència i facilitar-ne l’expansió entre microorganismes. Es plasmidis es caracteritzen per ser autoreplicatius i per poder-se transferir per conjugació o transducció, mentre que els transposons són fragments de cadena curta de DNA amb una gran facilitat de moure’s i integrar-se entre DNAs  diferents a l’original de manera no homòloga [10] . 

• Els integrons són un altre mecanisme de transferència lineal no homòloga. Són sistemes de recombinació responsables del reconeixement, captura i expressió de cassets. Aquests són elements mòbils formats per un gen que no disposa d’un promotor, però sí d’un lloc de recombinació específic,  que permet el moviment de gens d’un integró a un altre. Els integrons consten d’un gen integrasa (int) i d’un lloc de recombinació (attI) [11]. Poden ser de resistència (IR) i súperintegrons (SI). Els SI es troben al cromosoma i contenen gens associats a funcions adaptatives. Els IR contenen gens de resistència a antibiòtics i normalment formen part de transposons i/o plasmidis, fet que els permet la transferència horitzontal d’aquests gens. Se’n descriuen cinc classes segons l’associació a diferents tipus de transposons. Els tipus 1, 2 i 3 es troben majoritàriament en enterobacteris, Pseudomonas i Acinetobacter, i són responsables de la resistència a antibiòtics, com cefalosporines d’ampli espectre, carbapenémics i quinolones. [12].

Un mecanisme de resistència pot ser expressat de forma permanent, ja sigui presentant-se o no a una exposició desencadenant (expressió constitutiva). Per altra banda, alguns altres gens han de ser induïts per l’exposició a una substància incitadora, abans que es produeixi el producte genètic. És a dir, no s'expressa el gen determinat si no hi ha presència d’antibiòtic[13]. 

Hi ha indicis que indiquen que l'existència de plasmidis amb resistència és anterior a la dels antibiòtics. Sembla ser que existien en les poblacions microbianes abans que es descobrissin els antibiòtics i que s’utilitzessin amb finalitats terapèutiques i agrícoles [14].

A partir de l’adquisició de la modificació genètica, beneficiosa enfront a la resistència d’un antibiòtic actua la selecció natural, fent així que els únics supervivents siguin aquells que tenen la informació addicional.

Taula 1. Mecanismes bioquímics i genètics amb els corresponents exemples d’antibiòtics i bacteris en que es presenten. (Brock biología de los microorganismos, [14])

RESISTÈNCIA A ANTIVÍRICS

Un antivíric és aquell medicament o substància química natural o de síntesi que destrueix de manera selectiva els virus infectants d'organismes vius. Els podem classificar en bloquejadors de la infecció, inhibidors de la DNA polimerasa, inhibidors de la transcriptasa inversa i inhibidors de les proteases.

La capacitat d’adquirir resistència a antivirals es deu a mutacions freqüents en el genoma dels virus. Aquests són paràsits obligats, és a dir, depenen de la maquinària d’un hoste per poder replicar-se, i és en aquest procés on es produeixen les mutacions [14].

Les mutacions,  de forma natural, són espontànies (es produeixen a l’atzar). Aquestes poden ser transicions, transversions, insercions o delecions [14].

Aquesta mutabilitat té un límit imposat per la informació genètica que cal mantenir. Quan major és la complexitat de la informació essencial, per tal que el virus continuï existint, menor és l’error permès en la còpia. Això es coneix com a transició a la catàstrofe de l’error. Els virus es repliquen amb una taxa d’error molt propera al valor mitjà d’aquesta transició. Per aquest motiu, el disseny de fàrmacs consta en disminuir la fidelitat de còpia de l’ARN replicasa i replitranscriptasa, per tal que el virus assoleixi la catàstrofe de l’error i s’extingeixi [15].

Un exemple de resistència a antivirals és la dels virus Influenza [16]. Aquests tenen gran capacitat de mutabilitat, la qual cosa s’observa cada temporada. Si la resistència s’adquireix durant el procés de tractament amb l’antiviral, es dificulta l’eliminació del virus en l’hoste.

No obstant, la resistència no només és deguda a l’acumulació aleatòria de mutacions, sinó que pot ser incentivada per la mutació d’algun gen específic. En el cas del VIH, si es produeix una mutació al nucleòtid 151, s’adquireix multiresistència a tota classe d’antiretrovírics. Aquesta també pot ser deguda a la resistència creuada, que es dóna quan un virus es torna resistent a un antivíric i automàticament a altres tipus d’antivíric. Un exemple d’aquesta última és  l’ús dels inhibidors de la proteasa (IP), que són molt efectius a curt termini, però sovint s’associen amb l’aparició de patrons de mutació del gen de la proteasa, que dóna lloc a soques multiresistents. S’ha pogut constatar recentment que l’administració d’un tipus d’IP pot promoure la multiresistència a altres tipus d’IP no administrats, donant lloc doncs, a  creuada [17].

CONCLUSIONS

Un cop realitzada aquesta recerca, s’arriba a les següents conclusions respecte l’adquisició de resistència:

La principal i més clara semblança entre virus i bacteris és el fet que poden adquirir resistència mitjançant un mecanisme genètic, basat en mutacions. Però en el cas de bacteris, en tenir una estructura més complexa que els virus (només formats per àcids nucleics), hi intervenen diversos elements, com els transposons o integrons, que causen la transferència lineal de gens.

Pel contrari, la diferència més significativa és el fet que la resistència bacteriana pot ser adquirida mitjançant diversos mecanismes bioquímics, mentre que els virus no consten d’una morfologia adequada per poder experimentar canvis a través d’aquesta via.

Hi ha un factor social implicat en les resistències, que cada vegada hi és més present. Quan la població fa un ús inadequat d’aquests agents, ja siguin antibiòtics o antivirals, resulta molt més fàcil que la possible resistència desenvolupada pel microorganisme, actuï de tal manera que l’agent ja no sigui efectiu. Per tant, és important un consum correcte per tal que puguin actuar, ja que si es produeix resistència, cal canviar l’agent quimioterapèutic o augmentar-ne la dosi. Aquest fet implica, d’una banda, que cada vegada s’esgotin més les possibilitats a nivell mèdic de subministrar fàrmacs efectius, ja que simultàniament aquest mal ús comporta resistències diverses al consumidor. Per altra banda, el fet d’augmentar la dosi pot arribar a ser perjudicial per a la salut.

BIBLIOGRAFIA

[1]Resistencia. 11 març 2013. Etimología de resistencia. Citada el 9 de març http://etimologias.dechile.net/?resistencia

[2]¿Antibioticos, ayer, hoy y mañana...? Carmen Sanchez. 2006. Departamento de Quimica Biologica, Universidad de Buenos Aires. Citada el 13 d’abril 2013. http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v5n2/sanchez.pdf

[3]Antibiotics Mechanisms of action. Kendrick Johnson. 21 december 2011. Wikimedia Commons. Citada el 13 d’abril 2013. http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Antibiotics_Mechanisms_of_action.png

[4]RESISTÈNCIA BACTERIANA. ASPECTES GENERALS. Marco, Francesc. 2004. Servei de Microbiologia, Hospital Clínic, IDIBAPS, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona. Citada el 9 març 2013. http://publicacions.iec.cat/repository/pdf/00000028/00000016.pdf

[5]La resistencia de las bacterias a los antibióticos -¿un ejemplo apropiado de cambio evolutivo?. Anderson, Kevin L. Març 2005. Citada 9 març 2013. http://www.sedin.org/ID/resistencia.html

[6]Mecanismos de acción y de resistencia a los antimicrobianos en bacterias Gram-positivas. Sierra, J.M.; Vila, J. Universiad de Barcelona, Facultad de Medicina. Citada el 9 març 2013. http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/2419/02.JMSO_ARTICLE_I.pdf;jsessionid=613FF55E9E19E838339BF11678656237.tdx2?sequence=2

[7]Betalactamasas: su importancia en la clínica y su detección en el laboratorio. Abarca, Gabriela y Herrera, Marco Luis. 2001. SciELO. http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S1017-5462001000100011&script=sci_arttext

[8]Tortora, Gerard J.; Funke, Berdell R. i Case, Christine L. Introducción a la microbiología. 9a ed. Buenos Aires: medica panamericana, 2007.

[9]Resistencia bacteriana. Fernández Riverón, Fernando;  López Hernández, Jorge; Ponce Martínez, Laida María; Machado Betarte, Caridad.  2003. Hospital Militar Central.Citada 9 març 2013. http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol32_1_03/mil07103.htm
[10]La resistencia a los antimicrobianos, sus mecanismos y epidemiologia. Departamento de Agricultura. 2004. Deposito de documentos de la FAO. Citat el 15 d’abril 2013. http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s0d.htm

[11]Papel de los integrones en la resistencia a los agentes antimicrobianos. Coque-González, María Teresa. 2008. WordPress. Citada 9 abril 2013. http://microresearch.wordpress.com/

[12]L. Chan, Voom; M. Sherman, Philip; Bourke, Billy. Bacterial genomes and infectious diseases. 1ª ed. New Jersey: Humana Press, 2006.

[13]Koneman, Elmer W. ; Stephen Allen. Koneman. Diagnostico microbiologico: texto y atlas en color. 6ª ed. Buenos Aires: Médica Panamericana, 2008. 

[14]Madigan, Micheal T.; Martinko John M., Paul V. Dunlap, David P. Clark. Brock biología de los microorganismos. 12ª ed. Madrid: Pearson Educación, 2009.

[15]Carrasco, Luis; José Maria Almendral del Río. Virus patógenos. Madrid: Hélice, 2006.

[16]Resistencia a los medicamentos antivirales para la influenza. 2012 Centers for Disease Control and Prevention. 7 març 2013.http://www.cdc.gov/
[17] VIH y Sida. Inhibidores de la Proteasa. Francisco Javier Pardo. 1996-2000. Citada 15 d'abril 2013. http://www.ctv.es/USERS/fpardo/vihipgen.htm 

Andrea Pérez Turu

Cristina Buitrago Caparrós

Laura Foix Pericot